AFAs anbefaling for resistensbestemmelse ved manglende kliniske brytningspunkter (23.10.26)

Brytningspunkttabellene omfatter de vanligste, humanpatogene mikrober og relevante antibiotika. Ved funn av uvanlige mikrober og/eller ved forespørsel om resistensbestemmelse av antibiotika som mangler kliniske brytningspunkter, er det vesentlig at medisinsk mikrobiolog vurderer funnet og tar stilling til videre håndtering. Det er ingen standard framgangsmåte for hvordan dette skal vurderes og besvares, men dette dokumentet vil belyse nøkkelelementer som etter en totalvurdering kan bidra til forsvarlig rådgivning.

Innledende vurdering

Når en mikroorganisme er påvist og identifisert til artsnivå, må dens kliniske relevans vurderes baser på følgende faktorer:

• Mikrobens antatte patogenisitet (normalflora, opportunist, miljømikrobe etc.)
• Prøvemateriale i relasjon til mistenkt infeksjonsfokus
• Mengde og mulighet for kontaminasjon. Vurdere vekst på ett eller flere medier, hvor veksten er i forhold til utsædsmønster og relativ mengde i prøvematerialet.
• Reproduserbarhet. Er mikroben representert i flere parallelle eller repeterte prøver?

Ikke alle dyrkede mikroorganismer har klinisk betydning. Nye identifikasjonsmetoder gjør det mulig å påvise stadig flere bakteriearter, men dette innebærer ikke nødvendigvis at alle er sykdomsfremkallende eller behandlingskrevende. Rapportering av mikrobefunn med usikker klinisk betydning sammen med et antibiogram, vil være et sterkt og kanskje villedende indisium for antibiotikabehandling. Funn som oppfattes som sannsynlig kontaminasjon eller uten klinisk betydning skal derfor normalt ikke resistensbestemmes.

Når bakteriearten ikke finnes i tabellen

For sjeldne arter eller artsgrupper mangler ofte kliniske brytningspunkter, og vil kanskje aldri bli etablert. I slike tilfeller må man gjennomføre et litteratursøk for å fastslå:

• Hvilke antibiotika som er aktuelt basert på tilgjengelig in vitro og kliniske data.
• Vekstkrav og relevant testmetodikk.

Informasjon fra nært beslektede arter (f.eks. samme genus) kan være nyttig dersom dokumentasjon for den aktuelle arten er begrenset.

Når antibiotikumet ikke finnes i tabellen

• Kliniske brytningspunkter for nye antibiotika etableres normalt i forbindelse med at legemiddelet godkjennes i Europa. Kontakt eventuelt AFA eller EUCAST ved usikkerhet om nye antibiotika.
• For enkelte eldre antibiotika kan kliniske brytningspunkter etableres dersom det foreligger et tydelig klinisk behov. For andre legemidler som i stor grad er erstattet av nyere alternativer med bedre effekt, farmakokinetikk eller sikkerhet, vil kliniske brytningspunkter sannsynligvis ikke bli etablert.
• Det kan være hensiktsmessig å vurdere om det aktuelle legemiddelet faktisk er tilgjengelig i Norge før en vurdering utføres.

Når numeriske brytningspunkter mangler

Brytningspunkttabellene fra EUCAST inneholder også noen midler som normalt anses som irrelevante for norske/nordiske forhold og derfor er utelatt fra NordicAST-tabellene. Sjekk derfor også gjeldene tabeller fra EUCAST.

• Dersom det står en «-» (‘dash’) i tabellen, kan de(t) aktuelle antibiotika besvares som R uten testing.
• Dersom det står «IE» (‘Insufficient evidence’) i tabellen, kan man benytte denne veiledningen for videre vurdering.

MIC er grunnlaget for videre vurdering

Når det mangler kliniske brytningspunker, må vurderingen baseres på en pålitelig MIC-verdi. Bruk av referansemetode eller validerte surrogatmetoder er foretrukket.

• Buljongfortynning er referansemetode for aerobe bakterier.
• Agarfortynning er referansemetode for anaerobe bakterier.
• Gradientstrips er den vanligste surrogatmetoden. Ved bruk av denne (eller en annen kommersiell metode) er det viktig å undersøke om metoden er validert for aktuell bakterieart og antibiotikum. Bruk på ikke-validerte kombinasjoner gir ikke automatisk en pålitelig MIC-verdi.
• Lappediffusjon kan ikke benyttes.

Nøkkelelementer som må vurderes

Ingen elementer skal brukes alene, men må vurderes samlet.

A. Kliniske data

Vurder publisert dokumentasjon for behandling av den aktuelle mikroorganismen.

Dersom kliniske data mangler, bør anbefaling utformes i samarbeid mellom medisinsk mikrobiolog og infeksjonsmedisiner.

B. MIC-distribusjoner

Undersøk om det finnes tilgjengelige MIC-distribusjoner på mic.eucast.org, i publisert litteratur, og/eller i lokale/regionale/nasjonale databaser. (Se vedlegg 3 - Hvordan vurdere en MIC-distribusjon)

Sammenlign målt MIC med tilgjengelige distribusjoner.
Hvis MIC ligger over kjent eller sannsynlig villtypefordeling, bør behandling som hovedregel frarådes fordi isolatet har ervervede resistensmekanismer.

C. Sammenligning med MIC cut-off verdier for anbefalinger

Sammenlign målt MIC med cut-off verdiene som finnes i tabellene nedenfor (vedlegg 1).

MIC ≤ cut-off taler for mulig klinisk bruk.

MIC > cut-off taler mot klinisk bruk.

Om legemiddelet ikke er i tabellen, må MIC vurderes i forhold til publiserte data – fortrinnsvis studier der MIC er korrelert til klinisk effekt.

Samlet vurdering

En endelig anbefaling må baseres på en helhetlig vurdering av nøkkelelementene, sammen med kunnskap om resistensmekanismer, infeksjonsfokus og oppnåelig antibiotikaeksponering. Ved motstridende funn bør man være tilbakeholden med å anbefale behandling.

Rapportering

Åpenbart uegnede behandlingsalternativer kan rapporteres som «R», men resultater bør ikke rapporteres som «S»/«I». Benytt heller «K – se kommentar» (hvis LIS tillater det). Kommentar til rekvirent må tilpasses individuelt etter mikrobe og infeksjonstype, og de mulighetene som gis av LIS på det aktuelle laboratoriet.

Dersom bruk av antibiotikum frarådes

Rapporter «R» i åpenbare tilfeller. Kommentar som kan benyttes:

«Metode for følsomhetskategorisering (S-I-R) for [ANTIBIOTIKA] er ikke etablert. Den målte MIC-verdien taler imot bruk av dette middelet til behandling.»

Dersom bruk av antibiotikum kan vurderes

Rapporter «K- se kommentar». Kommentar som kan benyttes:

«Metode for følsomhetskategorisering (S-I-R) for [ANTIBIOTIKA] er ikke etablert. Etter en samlet vurdering kan dette middelet/disse midlene vurderes som (et) mulig(e) behandlingsalternativ. Vær ekstra oppmerksom på mulig terapisvikt.»

Vedlegg 1 – EUCAST tabeller med MIC cut-off for aerober og anaerober

Tabellene kan være oppdatert på www.eucast.org - det er i så fall verdiene som finnes hos EUCAST som er rettledende.

Vedlegg 2 – Spesielle tilfeller

Det er ikke mulig å bestemme en MIC-verdi

Rapporter at det ikke var mulig å utføre resistensbestemmelse for det aktuelle middelet.

MIC er innenfor en villtype-distribusjon, men MIC/ECOFF er over cut-off i tabellene

Vanligvis bør bruk frarådes i slike tilfeller. Dersom det likevel foreligger klinisk dokumentasjon som tilsier sannsynlig terapeutisk suksess, og både målt MIC og sammenlignbare MIC-distribusjoner er pålitelige, kan bruk likevel være aktuelt.

MIC er over grensen for villtypedistribusjonen (ECOFF), men under cut-off i tabellene

I slike tilfeller har isolatet sannsynligvis en ervervet resistensmekanisme, og bruk bør frarådes.

Det finnes ikke pålitelige MIC-distribusjoner å sammenligne mot

For å sammenligne en målt MIC mot cut-off verdiene i tabellene fra EUCAST, må man være sikker på at MIC-verdien er pålitelig. Uten en distribusjon for sammenligning, bør påliteligheten av MIC-verdien sikres ved god dokumentasjon av testmetode og -betingelser, og parallelltesting med en kvalitetskontroll være utført. Repeterte MIC-verdier kan bidra til å utelukke tilfeldige feil.

Vedlegg 3 – Hvordan vurdere en MIC-distribusjon

EUCAST sin database (mic.eucast.org) er en sikker kilde til MIC-distribusjoner. Selv om det ikke foreligger nok data til at en (tentativ) epidemiologisk cut-off, (T)ECOFF, er fastsatt, vil alle tilgjengelige distribusjoner oppfylle en rekke kvalitetskrav som legges til grunn av EUCAST.

Blå søyler markerer villtypen, med øverst MIC-verdi som (T)ECOFF. ECOFF er også angitt under diagrammet og i tabellen med et konfidensintervall. Dersom det ikke er tilstrekkelig data for at (T)ECOFF kan bestemmes, vil man likevel ofte kunne se en normalfordelt distribusjon som kan benyttes for sammenligning.

Dersom man må sammenligne med data fra andre kilder, bør man være ekstra oppmerksom på kvaliteten. Se etter data der MIC er fastsatt med referansemetode. MIC-distribusjoner bør ideelt sett inneholde minst 30-50 uavhengige observasjoner for å kunne gi en sammenlignbar distribusjon.